在癌肿免疫系统系统疗法区域，淋疤体细胞缴活基因组3（LAG3）做继PD-1、CTLA-4后的其三大免疫系统系统查看点，其实用技能调节管控缘由经常悬而未决。以往研究方案受限制于没有会信号灯读数和配体实用技能的质疑，是无法相一致LAG3怎样才能按照配体通过晕人治理和改善性实用技能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，实现泛素化体现组学与深奥度核蛋白质含量组学的层次组合，第二次编写了LAG3更改密码的gif动态体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体构建启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化呈现组学方法，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体综合成脂LAG3的尽快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化成功激活LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，论述了泛素化可以通过范围位阻危害膜运用、减少能够抑制预警的团伙思想。

图2 泛素化以不依赖于淀粉酶蛋白质水解的途径调接LAG3功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL氏族E3接连酶的双重国籍改善

利用TurboID附近标签球胆固醇组学科技（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和能够抑制功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

小动物类别与临床护理转为实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的女性T体细胞器官衰竭标签TOX取得上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肿瘤免疫性手术治疗中的内在动物符号物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本分析实现泛素化体现组学修改各式各样4g信号电开关、蛋清质组学解答E3接连酶网站，系统软件揭露了LAG3重置的氧分子式原理。某一工作成果不止为免疫系统性性审核点战略分析供应了两组学组合的技艺模板图片，变得更加靶向类药泛素化通道的类药開發及求美者层次战略尊定了氧分子式基本条件。的前景，重要性泛素化通道的类药淘汰或拆除型抗体阳性開發，可能提升目前免疫系统性性审核点诊治方案的反应薄弱环节，为优质淋巴肿瘤免疫系统性性诊治倒入新弹性势能。

拜谱个人总结

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参考价值文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014