心肌黏胶钎维化是更多左心病毒恶意生存率的重中之重客观因素，到目前为止不足直观真对成黏胶钎维组织细胞的视频特效调理。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅折射出了心肌植物纤维化的新 致病措施，还发展一个多款已应用抗癫痫药物的新贷款用途，为此种问题获得了挑战性完成方法。

研究方案的结果

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌纤维素化中特女性朋友身高

研究通过S-亚硝基化体现氨基酸质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高形容于CFs、心肌肿瘤细胞中未检验到，变成主要科学研究客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是绘制语从何而来。此种挖掘首个很明确SNO-PKM2是心肌氯纶化的特异形绘制语蛋白质，为原则研究探讨修改中心靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病食物纤维化操作过程中身高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是重中之重用途位点

可以采用液质色谱-电容并联质谱剖析，识贫亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语要素位点。基本功能验正表现，沉默不语内源性PKM2后，可以采用传达Cys49/326S双突然变化体（MUT）可截然抑制性AngII诱导性的SNO-PKM2增高，并抑制性CFs修改密码标志图片物α-SMA传达，且不不良影响基线的情形下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发现在Cys49/326位点

03基本功能边际效应

SNO-PKM2治理和改善PKM2活力性驱使CFs激活码

的框架特征剖析表现Cys49和Cys326属于PKM2离子液体的框架特征域，突显后可以直接缩减PKM2酶生物，破碎其高生物四聚体的框架特征（双突变率体可回到）。工作上，SNO-PKM2确认能够抑制PKM2，引起糖酵解不利、磷酸戊糖渠道激话的分泌重编程学习，另外造成线粒体耗氧率缩减、ROS提升、膜电势差丟了，决定驱动CFs繁衍及向肌成化学纤维癌细胞多样性。心衰患儿心肌进行中PK酶生物可观远低于供体，校验了这样工作优化。

图3 SNO-PKM2加速小心肝成玻纤血细胞核向肌成玻纤血细胞核两极分化

04、分子结构规则

GSN根据条件驱动安装线粒体过渡瓦解

根据免疫系统共沉垫紧密紧密联系质谱概述，筛分出与PKM2相护目的的凝溶胶血清（GSN）为核心理念上中游原子核。实验操作灵魂存在，AngII激刺后，PKM2与GSN紧密紧密联系下降，GSN与动力机相关的血清1（DRP1）紧密紧密联系资料。体系上，SNO-PKM2根据削减PKM2四聚化，发挥GSN，有利于DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转化，引起线粒体过度紧张裂变，既定修改密码CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可中医该方式，大逆转弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依靠性方试介导DRP1的线粒体转位

5、身体内验正

PKM2敲除诱发玻璃纤维化，基因突变体可挽救

构造 CFs特情人PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC技拆线后察觉到：cKO小鼠小心肝缩紧/舒张系统发生变化（EF、FS降底，E/E’提高），心肌肥大、胶原沉积状重要提高，声明CFs中PKM2欠缺严重食物纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗型PKM2双突变的体后，出现方面的问题表型均重要瓦解，而转染纯天然型PKM2无该效率，时候心肌集体中SNO-PKM2含量、线粒体分列数量回复一切正常。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠产生心肌肥大和心肌玻璃纤维化

06、治疗方法升值空间

mitapivat药量依懒性化解纤维板化

体里进行实验操作显示信息，mitapivat用药量依赖关系性提高PKM2活性氧，降低合成人造纤维化标志图片物呈现；体里进行实验操作中，TAC小鼠赋予mitapivat（10/50mg/kg，每日一多次）后，左心工作、心肌肥大及合成人造纤维化均有比较明显提升（P<0.0001），高用药量可以使EF、FS达到没问题技术。显然，mitapivat兼有应对（TAC后随时给药）和的治疗（TAC后2周给药）意义，且无比较明显肝肺肾副意义。

图6 mitapivat预加工处理减缓了TAC介导的心肌黏胶纤维化和心血衰退

内容个人总结

本科研本次阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌氯纶化”的详尽措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚亲水性污泥修饰语，完成可以抑制其亲水性与四聚化、干拢GSN间接反应，控制DRP1介导的线粒体过重裂变，终究启用CFs。PKM2启用剂（越发是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，行之有效减缓氯纶化。mitapivat已新批诊疗软件，稳定性知道，还有机会最快推动至心肌氯纶化诊疗科研，为哪一存在靶点进行治疗的病症出具新策略。

拜谱工作小结

该设计立即证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够GSN-DRP1信号径路推动线粒体适度裂变，以后解锁心肌成弹性玻璃纤维素细胞膜触发心肌弹性玻璃纤维素化；FDA将建类药mitapivat可能够解锁PKM2传导该信号径路，为心肌弹性玻璃纤维素化给予新进行治疗思路。

拜谱生物体可提供完善成熟的淀粉酶质组学、表达组学、排泄组学、转录组学等两组学厂品技巧服务项目风险管理体系，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱菌物基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊背景的Cys-Tag技术性，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量上升20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、腐蚀备份、悬浮巯基等全谱半胱氨酸呈现进行分析产品，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

参考使用期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.